泽璟制药的抗体药布局

▎Armstrong

近年来，许多小分子新药研发企业陆续布局抗体药物，如贝达药业、泽璟制药等。本文即对泽璟制药的抗体药布局情况进行梳理。

泽璟制药以氘代药物研发为核心，但很早就开始深度布局抗体药物，且颇具创新精神。在研发布局上，则将制药将抗体药物研发集中在美国加州千橡树市的研发中心Gensun Biopharma。

根据泽璟制药官网介绍，Gensun拥有三个候选药物开发平台TriGen、CheckGen和TGen，产品线包括10余个候选抗体新药。其中TriGen为三特异性抗体、CheckGen为免疫检验点双抗、TGen可能为T细胞双抗。

截至2020年7月，Gensun累计公开19项抗体新药专利，本文将从专利公开信息梳理其抗体药布局情况。

泽璟制药三特异性抗体专利US20170275353A1中，给出了多种结构形式。三特异性抗体中包含Trebananib多肽，为Ang1和Ang2抑制剂。Trebananib是安进研发的血管生成素抑制剂，一度与VEGF抗体被并列为血管生成抑制机制的最重要药物。不过，Trebananib临床失败，已经终止研究。不过在双抗或三抗中能否有所作为，还不宜早下定论。罗氏VEGF/Ang2双抗在AMD二期临床已经获得成功，Trebananib能否在泽璟制药的三特异性抗体中有所作为还需进一步观察。

该三特异性抗体专利中，主要的实施例为PD-1/VEGF/TBN-P，可以理解为PD-1/VEGF双抗基础上通过融合TBN-P（Ang1、Ang2通路）增加了VEGF的血管生成抑制效应。正如罗氏VEGF/Ang2双抗相对VEGF有协同效应，该三特异性抗体相对PD-1/VEGF双抗理论上也能起到更好的血管生成抑制效应。

2020年5月29日，FDA批准罗氏PD-L1抗体Tecentriq+VEGF抗体贝伐珠单抗联合治疗肝癌。国内恒瑞医药、信达生物等也在着重开发其PD-1抗体与VEGF抗体的联合疗法。与此同时，PD-(L)1/VEGF双抗也陆续出现，中山康方PD-1/VEGF双抗AK112去年已经获得FDA批准进入临床。最近一个月，宜明昂科、长春金赛的PD-L1抗体/VEGFR融合蛋白专利也相继公开。泽璟制药的三特异性抗体可以看做是在此基础上的进一步增强版。

另一项三特异性抗体专利US10647773B2，免疫检验点抗体如PD-1抗体同时融合VEGFR（阿柏西普VEGFR1的domain 2和VEGFR2的domain 3）和Trebananib-P。与前述三抗机制类似，这里以阿柏西普（受体Trap）代替VEGF抗体，形式上为抗体融合2个蛋白（下图只是其中一种融合形式）。

该专利中还给出了第二种形式，两个免疫检验点双抗融合TBN-P。如PD-1/LAG-3/TBN-P。

系统梳理一下Gensun的专利，列表如下（分案等相关专利没有一一列出）。Gensun的三特异性抗体核心是融合TBN-P（AMG386）。免疫检验点靶点上主要布局是PD1、PD-L1、LAG-3、TIGIT，TBN-P则负责阻断血管生成，部分三抗中同时加入VEGF抗体或VEGFR。

泽璟制药也follow了PD-L1/TGF双抗，Gensun专利US20200002426A1中的PD-(L)1 /TGFβRII双抗与M7824的结构形式类似。

免疫检验点双抗CheckGen主要是PD-(L)1/TIGIT双抗和LAG-3/TIGIT双抗等。

总结

泽璟制药抗体药布局主要是双抗和三特异性抗体，结构上均为同源二聚体。双抗主要是PD-1、PD-L1、TIGIT、LAG-3等免疫检验点双抗。三特异性抗体则在双抗基础上介入阻断血管生成机制，实现途径在于通过融合TBN-P（安进AMG386）来实现。